Masivet (masitinib mesylate) – Samenvatting van de productkenmerken - QL01XE90

1.NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL

MASIVET 50 mg filmomhulde tabletten voor honden.

MASIVET 150 mg filmomhulde tabletten voor honden.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat:

Werkzame stof:

Masitinib 50 mg (overeenkomend met masitinib mesylaat 59,6 mg).

Masitinib 150 mg (overeenkomend met masitinib mesylaat 178,9 mg).

Hulpstoffen:

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten

Lichtoranje, ronde, filmomhulde tabletten met het cijfer “50” of “150” op de ene zijde en het bedrijfslogo op de andere zijde gedrukt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is

Honden.

4.2 Indicaties voor gebruik, met specificatie van de diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is

Behandeling van inoperabele mestceltumoren bij honden (graad 2 of 3) met bewezen aanwezigheid van gemuteerde c-KIT-tyrosine-kinasereceptor.

4.3Contra-indicaties

Niet gebruiken bij drachtige of zogende teven (zie rubriek 4.7).

Niet gebruiken bij honden jonger dan 6 maanden of honden die minder dan 4 kg wegen.

Niet gebruiken bij honden die lijden aan leverfunctiestoornissen, gedefinieerd als AST ofALT > 3 × de bovengrens van het normale bereik (ULN).

Niet gebruiken bij honden die lijden aan nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als -een eiwit creatinineverhouding in de urine (UPC) van > 2 of albumine < 1 × de ondergrens van het normale bereik (LLN).

Niet gebruiken bij honden met anemie (hemoglobine < 10 g/dl).

Niet gebruiken bij honden met neutropenie, gedefinieerd als een neutrofielentelling < 2.000/mm3.

Niet gebruiken in geval van overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.

4.4Speciale waarschuwingen

Voor mestceltumoren die operatief kunnen worden behandeld, verdient een operatie de voorkeur boven een behandeling met Masitinib. Een behandeling met Masitinib mag alleen worden gebruikt bij honden met inoperabele mestceltumoren met expressie van de gemuteerde c-KIT-tyrosine- kinasereceptor. De aanwezigheid van een gemuteerde tyrosine-kinase-c-KIT-receptor moet vóór de behandeling worden onderzocht (zie ook rubriek 5.1).

4.5 Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik

Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren

Honden moeten van nabij worden gevolgd en de behandeling moet eventueel worden aangepast of gestaakt.

Bewaking van de nierfunctie

De nierfunctie moet maandelijks nauwkeurig worden gecontroleerd aan de hand van een urinetest met een teststrip.

In geval van positieve

semikwantitatieve teststripresultaten (eiw>itten30 mg/dl)

dient

een

urineonderzoek te worden

uitgevoerd om de proteïne-cr atinineverhouding in de urine

(UPC)

te

meten. Eveneens ientd een bloedmonster te worden genomen om het creatinine, albumine en ureumgebonden stikstof in het bloed (BUN) te meten.

Als de UPC-verhouding > 2, of creatinine > 1,5 de bovengrens van het normale bereik (ULN) of albumine < 0,75 de ondergrens van het normale bereik (LLN) of het ureumgebonden stikstof in het bloed (BUN) > 1,5 ULN, dient de behandeling te worden gestaakt.

Bewaking van urinair proteïneverliessyndroom

Maandelijks moet een urineonderzoek met teststrip worden uitgevoerd. In geval van een positief semikwantitatief teststripresultaat (proteïne ≥30 mg/dl) dient een urineonderzoek te worden verricht om de proteïne-creatinineverhouding in de urine (UPC) te bepalen.

Maandelijks moet de albumineconcentratie in het bloed worden gemeten.

In geval van een UPC-verhouding > 2 of albumine < 0,75 de ondergrens van het normale bereik (LLN) dient de behandeling te worden gestaakt tot de albumine- en UPC-waarden terug binnen de grenzen van het normale bereik liggen (UPC-verhouding < 2 en albumine > 0,75 LLN). Dan kan de behandeling worden voortgezet in dezelfde dosis.

Als een van deze gebeurtenissen (UPC-verhouding > 2 of albumine < 0,75 LLN) nogmaals optreedt, dient de behandeling definitief te worden gestaakt.

Anemie en/of hemolyse

De honden moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op tekenen van (hemolytische) anemie. In geval van klinische tekenen van anemie of hemolyse dienen hemoglobine, vrij bilirubine en haptoglobine te worden gemeten en bloedtellingen te worden uitgevoerd (inclusief reticulocyten).

De behandeling dient te worden gestaakt in geval van:

Hemolytische anemie,gekenmerkt door hemoglobine < 10 g/dl en hemolyse, gekenmerkt door vrij bilirubine > 1,5 ULN en haptoglobine < 0,1 g/dl

Anemie als gevolg van een gebrek aan regeneratie, gekenmerkt door hemoglobine< 10 g/dl en reticulocyten < 80.000/mm3.

Levertoxiciteit (verhoging van ALT of AST), neutropenie

In geval van een verhoging van ALT of AST > 3 ULN, daling van de neutrofielenconcentratie < 2.000/mm3 of andere ernstige, nadelige medische voorvallen dient de behandeling als volgt te worden gewijzigd:

Als dergelijke voorvallen een eerste maal optreden, dient de behandeling te worden gestaakt tot de toestand van het dier is genormaliseerd. Vervolgens kan de behandeling worden hervat met dezelfde dosis.

Als dergelijke voorvallen zich een tweede maal voordoen, dient de behandeling te worden gestaakt tot de toestand van het dier is genormaliseerd. Vervolgens dient de behandeling te worden voortgezet met een lagere dosis van 9 mg/kg lichaamsgewicht/dag.

Als dergelijke voorvallen een derde maal optreden, dient de behandeling te worden gestaakt tot de toestand van het dier is genormaliseerd. Vervolgens dient de behandeling te worden voortgezet met een nog lagere dosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht/dag.

De behandeling dient volledig te worden gestaakt indien ernstige bijwerkingen blijven optreden bij de dosis van 6 mg/kg/dag.

Andere voorzorgsmaatregelen

De behandeling dient definitief te worden gestaakt in geval ook na dosisverlaging nog niertoxiciteit, immuun-gemedieerde hemolytische anemie (IMHA) en/of anemie als gevolg van een gebrek aan regeneratie, ernstige neutropenie en/of ernstige diarree en/of ernstig braken blijven optreden.

Met de honden mag niet gefokt worden zolang ze worden behandeld.

Overzicht van de drempelwaarden voor laboratoriumevaluaties die aanleiding geven tot contra- indicatie of wijziging van de behandeling (tijdelijk staken van de behandeling, dosisverlaging of definitieve stopzetting van de behandeling)

LEVERTOXICITEIT (ALT of AST)

 

Contra-indicatie

 

Onderbreking

Dosisverlaging

Definitieve stopzetting

 

> 3 ULN

 

 

> 3ULN

> 3 ULN

> 3ULN

 

 

 

(1ste maal)

(2de /3de maal)

(4de maal)

 

 

 

 

NEUTROPENIE (neutrofielentelling)

 

 

Contra-indicatie

 

Onderbreking

Dosisverlaging

Definitieve stopzetting

 

< 2.000 / mm

 

< 2.000 / mm3

< 2.000 / mm3

< 2.000 / mm3

 

 

 

(1ste maal)

(2de /3de maal)

(4de maal)

 

 

PROTEÏNEVERLIESSYNDROOM (albuminemie en/of UPC)

 

Contra-indicatie

 

Onderbreking

Dosisverlaging

Definitieve stopzetting

 

Albumine < 1 LLN

 

Albumine < 0,75 LLN

 

Albumine < 0,75 LLN

 

 

of UPC > 2

Niet van toepassing

of UPC > 2

 

of UPC > 2

 

 

 

 

 

(1ste maal)

 

(2de maal)

 

 

 

 

HEMOLYTISCHE EN AREGENERATIEVE ANEMIE

 

 

 

 

(hemoglobine, bilirubine, haptoglobine, reticulocyten)

 

Contra-indicatie

 

Onderbreking

Dosisverlaging

Definitieve stopzetting

 

 

 

 

 

 

Hemoglobine < 10 g/dl

 

 

 

 

 

 

en ofwel

 

Hemoglobine < 10g/dl

 

Niet van toepassing

Niet van toepassing

vrij bilirubine > 1,5 ULN

 

 

 

 

 

 

en haptoglobine <0,1g/dl

 

 

 

 

 

 

ofwel reticulocyten

 

 

 

 

 

 

<80.000/mm3

Speciale voorzorgsmaatregelen die moeten worden genomen door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient

Herhaaldelijk contact van de huid met Masitinib kan de vruchtbaarheid

bij vrouwen en de

ontwikkeling van de foetus nadelig beïnvloeden.

 

Het werkzame bestanddeel van Masivet kan sensibilisatie van de huid veroorzaken.

 

Vermijd contact van de huid met de feces, de urine en het braaksel van behandelde honden.

Draag beschermende handschoenen als u braaksel, urine of feces van

behandelde honden

verwijdert.

 

Als gebroken tabletten, braaksel, urine of feces van behandelde honden in contact komen met de huid, onmiddellijk spoelen met veel water.

Het werkzame bestanddeel van Masivet kan ernstige oogirritatie en ernstige schade aan de ogen veroorzaken.

Vermijd contact met de ogen.

Raak uw ogen niet aan voordat u uw handschoenen hebt uitgetrokken en weggegooid en u uw handen grondig hebt gewassen.

Als het product in contact komt met de ogen, onmiddellijk spoelen met veel water.

Mensen van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor masitinib mogen het product niet hanteren of toedienen.

In geval van onbedoelde inname moet u onmiddellijk een arts raadplegen en hem de bijsluiter of het etiket tonen. Niet eten, drinken of roken wanneer u de hond behandelt.

Kinderen mogen geen nauw contact hebben met behandelde honden, of met de feces of hetbraaksel van de behandelde honden.

4.6Bijwerkingen (frequentie en ernst)

Zeer vaak

Lichte tot matig-ernstige gastro-intestinale reacties (diarree en braken) met een gemiddelde duur van respectievelijk ongeveer 21 en 9 dagen.

Lichte tot matig-ernstige alopecie met een gemiddelde duur van ongeveer 26 dagen.

Vaak

Ernstige niertoxiciteit kan optreden bij honden die lijden aan nierfunctiestoornissen bij aanvang van de behandeling (inclusief hoge creatinineconcentratie in het bloed of proteïnurie).

Matig-ernstige tot ernstige anemie (aplastisch/hemolytisch) met een gemiddelde duur van ongeveer 7 dagen.

Proteïneverliessyndroom (voornamelijk als gevolg van een daling van de albumineconcentratie in het serum).

Lichte of matig-ernstige neutropenie met een gemiddelde duur van ongeveer 24 dagen.

Verhoging van het aminotransferase (ALT of AST) met een gemiddelde duur van ongeveer 29 dagen.

Speciale maatregelen die moeten worden genomen in geval van bovenvermelde reacties worden beschreven in rubriek 4.5.

Andere vaak vastgestelde bijwerkingen waren in de meest gevallen licht tot matig-ernstig:

Lethargie en asthenie met een gemiddelde duur van respectievelijk ongeveer 8 en 40 dagen.

Verminderde eetlust of anorexie met een gemiddelde duur van respectievelijk 45 dagen en 18 dagen.

Hoest (gemiddelde duur 23 dagen).

Lymfadenopathie (gemiddelde duur 47 dagen).

Oedeem (gemiddelde duur 7 dagen).

Lipoom (gemiddelde duur 53 dagen).

De frequentie van bijwerkingen wordt gedefinieerd door gebruik te maken van volgende omzetting:

-zeer vaak (meer dan 1 op 10 dieren vertonen bijwerking(en) tijdens de duur van een behandeling

-vaak (meer dan 1 doch minder dan 10 op 100 dieren)

4.7Gebruik tijdens dracht, lactatie of leg

Niet gebruiken bij drachtige of zogende teven (zie rubriek 4.3). Uit laboratoriumonderzoek bij ratten is gebleken dat het product de vruchtbaarheid van vrouwelijke dieren nadelig beïnvloedt in een dosis van 100 mg/kg/dag; in doses boven 30 mg/kg/dag treden embryotoxiciteit en ontwikkelingstoxiciteit op. Studies bij konijnen brachten geen embryotoxiciteit of ontwikkelingstoxiciteit aan het licht.

4.8Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In vitro-tests met menselijke microsomen tonen aan dat concomitante behandeling met stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP450-iso-vormen aanleiding kan geven tot hogere of lagere plasmaconcentraties van zowel masitinib als van deze stoffen. Voor honden is dergelijke informatie niet beschikbaar. Voorzichtigheid is dan ook geboden bij gelijktijdig gebruik van masitinib en deze andere stoffen.

Gelijktijdig gebruik van andere stoffen met een hoge graad van eiwitbinding kunnen concurreren met de binding van masitinib en op die manier bijwerkingen veroorzaken.

De werkzaamheid van Masivet kan verminderd zijn bij honden die eerder werden behandeld met chemotherapie en/of bestraling. Er is geen informatie beschikbaar over potentiële kruisresistentie met andere cytostatische producten.

4.9Dosering en toedieningsweg

Voor oraal gebruik.

De aanbevolen dosis bedraagt 12,5 mg/kg (met een dosisbereik van 11 – 14 mg/kg) eenmaal daags, zoals weergegeven in de tabel hieronder.

Bij honden met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg is nauwkeurige dosering niet altijd mogelijk. Deze honden kunnen worden behandeld met 50, 100 of 150 mg, als het haalbaar is om een gewenste dosis van 11 – 14 mg/kg lichaamsgewicht te bereiken.

De tabletten moeten in hun geheel worden toegediend en mogen niet verdeeld, gebroken of geplet worden. Gebroken tabletten die na het kauwen door de hond worden uitgespuwd, moeten worden weggegooid.

De tabletten moeten altijd op dezelfde manier worden toegediend, met voedsel.

 

 

 

Aantal

 

 

 

12,5 mg/kg lw

tabletten per

 

 

 

 

 

dag

 

Dosis mg/kg

Lichaams-

 

 

 

 

 

gewicht van de

 

onder

boven

hond in kg

mg

 

mg

gewicht

gewicht

> 15

plus

13.7

11,1

> 18

plus

13.9

11,4

> 22

 

 

13.6

11,5

> 26

plus

13.5

11,7

> 30

plus

13.3

11,8

> 34

 

 

13.2

11,8

> 38

plus

13.2

11,9

> 42

plus

13,1

12,0

> 46

 

 

13,0

12,0

> 50

plus

13,0

12,0

> 54

plus

13,0

12,1

> 58

 

 

12,9

12,1

> 62

plus

12,9

12,1

 

> 66

plus

12,9

12,1

 

 

> 70

 

 

12,9

12,2

 

 

> 74

plus

12,8

12,2

 

Als de tablet wordt

> 78

 

plus

12,8

 

 

uitgebraakt

nnenbi

minuten

na

toediening

dient de behandeling te worden

herhaald. Als de tablet wordt uitgebraakt langer dan 10 minuten na toediening dient de behandeling niet te worden herhaald.

De behandeling moet na 4 tot 6 weken worden geëvalueerd om de initiële respons te beoordelen. De duur van de behandeling hangt af van de respons. De behandeling dient te worden aangehouden in geval van stabiele ziekte, m.a.w. statische, gedeeltelijke of volledige respons van de tumor, op voorwaarde dat het product voldoende goed verdragen wordt. In geval van progressie van de tumor slaat de behandeling waarschijnlijk niet aan en dient deze te worden herzien.

Dosisverlaging, onderbreking en staking van de behandeling:

De honden dienen nauwkeurig te worden gevolgd. De noodzaak van een dosisverlaging in geval van mogelijke significante bijwerkingen dient door een dierenarts te worden beoordeeld (zie rubriek 4.5). De dosis kan worden verlaagd tot 9 mg/kg lichaamsgewicht (bereik 7,5 – 10,5 mg/kg) of 6 mg/kg lw (bereik 4,5 – 7,5 mg/kg) in overeenstemming met navolgende tabellen.

Tijdens klinische studies werd de dagelijkse dosis als gevolg van bijwerkingen bij ongeveer 16% van de behandelde honden verlaagd. Dit was voornamelijk te wijten aan een toename van transaminasen.

Dosis van 9 mg per kg lichaamsgewicht, zoals vermeld in onderstaande tabel.

 

 

 

Aantal

 

 

 

 

 

tabletten per

 

 

 

 

 

dag

 

Dosis mg/kg

Lichaams-

 

 

 

 

 

gewicht van de

 

onder

boven

hond in kg

mg

 

mg

gewicht

gewicht

> 15,0

19,4

 

 

10,0

7,7

> 19,4

25,0

plus

10,3

8,0

> 25,0

30,6

plus

10,0

8,2

> 30,6

36,1

 

 

9,8

8,3

> 36,1

41,7

plus

9,7

8,4

> 41,7

47,2

plus

9,6

8,5

> 47,2

52,8

 

 

9,5

8,5

> 52,8

58,3

plus

9,5

8,6

> 58,3

63,9

plus

9,4

8,6

> 63,9

69,4

 

 

9,4

8,6

> 69,4

75,0

plus

9,4

8,7

> 75,0

80,6

plus

9,3

8,7

Dosis mg/kg

Dosis van 6 mg per kg lichaamsgewicht, zoals vermeld in onderstaande tabel.

Aantal tabletten per dag

Lichaams-

 

 

 

 

 

 

gewicht van de

 

 

onder

boven

hond in kg

 

mg

 

mg

gewicht

gewicht

> 15,0

20,8

 

 

 

6,6

4,8

> 20,8

29,2

 

 

 

7,2

5,1

> 29,2

37,5

plus

6,9

5,3

> 37,5

45,8

plus

6,7

5,5

> 45,8

54,2

 

 

 

6,5

5,5

> 54,2

62,5

plus

6,5

5,6

> 62,5

70,8

plus

6,4

5,6

> 70,8

79,2

 

 

 

6,4

5,7

> 79,2

 

plus

6,3

 

4.10Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota), indien noodzakelijk

De aanbevolen dagelijkse dosis van 12,5 mg/kg lichaamsgewicht komt overeen met de maximaal te verdragen dosis (MTD), die werd afgeleid uit studies naar de toxiciteit bij herhaalde toediening aan gezonde Beagles.

Tekenen van overdosering werden waargenomen in toxiciteitsstudies bij gezonde honden, die gedurende 39 weken werden behandeld met doses die ongeveer tweemaal hoger waren dan de aanbevolen dosis (25 mg masitinib), honden die werden behandeld gedurende 13 weken en gedurende 4 weken met doses die ongeveer drie maal hoger waren dan de aanbevolen dosis (41,7 mg masitinib), en honden die gedurende 4 weken werden behandeld met doses die ongeveer tien maal hoger waren dan de aanbevolen dosis (125 mg masitinib). De voornaamste aangetaste organen bij honden zijn het spijsverteringskanaal, het hematopoëtisch systeem, de nieren en de lever.

In geval van nadelige medische voorvallen na overdosering dient de behandeling te worden gestaakt tot de toestandvan het dier is genormaliseerd en vervolgens te worden hervat in het aanbevolen therapeutische dosisniveau.

4.11 Wachttijd

Niet van toepassing.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacotherapeutische groep: proteïne-tyrosine-kinaseremmer,

ATCvet-code: QL01XE90.

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Masitinib is een proteïne-tyrosine-kinaseremmer die, in vitro, de gemuteerde vorm, in de juxtamembraanzone (JM), van de c-Kit-receptor krachtig en selectief remt. Het remt eveneens de Platelet Derived Growth Factor (PDGF)-receptor en de Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR3).

In de belangrijkste veldstudie werden honden van verschillende rassen, in leeftijd variërend van twee tot zeventien jaar oud, willekeurig behandeld met Masivet in een dosis van 12,5 mg/kg of met een placebo. Bij honden met inoperabele mestceltumoren van graad 2 of 3 met expressie van een gemuteerde tyrosine-kinase-c-KIT-receptor, bleek de behandeling met Masivet een significant langere

tijd-tot-tumorprogressie (TTP) te hebben, met een mediaan van 241 dagen, in vergelijking met 83 dagen voor de placebo. De respons op de behandeling met masitinib werd uitgedrukt als stabiele ziekte, m.a.w. statische, partiële of volledige respons.

Een behandeling met Masitinib mag alleen worden overwogen bij honden met inoperabele mestceltumoren met expressie van de gemuteerde c-KIT-tyrosine-kinasereceptor. De aanwezigheid van een gemuteerde tyrosine-kinase-c-KIT-receptor moet vóór de behandeling worden onderzocht.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening bij honden in een dosis van 11,2 (±0,5 mg) mg per kg lichaamsgewicht wordt masitinib snel geabsorbeerd; de tijd tot maximale concentratie (Tmax) bedraagt ongeveer 2 uur. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) bedraagt ongeveer 3-6 uur. Masitinib wordt voor ongeveer 93 % gebonden aan de plasma-eiwitten.

Masitinib wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door N-dealkylering. De excretie vindt plaats in de gal.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose

Povidon K30

Varkensleverpoeder

Crospovidon

Magnesiumstearaat

Tabletomhulsel:

Macrogol 3350

Polyvinylalcohol

Talk

Titaniumdioxide (E171)

Zonnegeel (E110) aluminiumlak.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheidstermijn

Houdbaarheid van het diergeneesmiddel zoals het voor verkoop is verpakt: 3 jaar.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5Aard en samenstelling van de verpakking

Met HDPE-fles gesloten met een thermisch verzegelbare folie en een kindveilige dop. Een fles van 30 ml met 30 Masivet 50 mg filmomhulde tabletten.

Een fles van 40 ml met 30 Masivet 50 mg filmomhulde tabletten. Een fles van 60 ml met 30 Masivet 150 mg filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor de verwijdering van ongebruikt diergeneesmiddel of eventueel uit het gebruik van een dergelijk middel voortvloeiend afvalmateriaal

Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale vereisten te worden verwijderd.

7. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AB Science S.A. 3 avenue George V 75008 Parijs Frankrijk

Tel: +33 (0)1 47 20 00 14 Fax: +33 (0)1 47 20 24 11 MASIVET@ab-science.com

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/2/08/087/001

EU/2/08/087/002

EU/2/08/087/003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van de eerste vergunningverlening: 17/11/2008 Datum van de laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Zie voor nadere bijzonderheden over dit diergeneesmiddel de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

VERBODSMAATREGELEN TEN AANZIEN VAN DE VERKOOP, DE LEVERING EN/OF HET GEBRUIK

Niet van toepassing.

Commentaar