Masivet (masitinib mesylate) – Resumo das características do medicamento - QL01XE90

1.NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO

MASIVET 50 mg comprimidos revestidos por película para cães.

MASIVET 150 mg comprimidos revestidos por película para cães.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém:

Substância activa:

50 mg de masitinib (equivalente a 59,6 mg de masitinib mesilato). 150 mg de masitinib (equivalente a 178,9 mg de masitinib mesilato).

Excipientes:

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película redondo cor laranja-clara, com “50” ou "150” gravado num dos lados e o logótipo da empresa no lado oposto.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Espécie-alvo

Caninos (Cães).

4.2Indicações de utilização, especificando as espécies-alvo

Tratamento de mastocitomas caninos não extirpáveis (grau 2 ou 3) com mutação confirmada do receptor tirosina quinase c-KIT.

4.3Contra-indicações

Não administrar a cadelas gestantes ou lactantes (ver secção 4.7).

Não administrar a cães com menos de 6 meses de idade ou com peso corporal inferior a 4 kg.

Não administrar a cães com insuficiência hepática, definida como AST ou ALT > 3 × limite superior do normal (LSN).

Não administrar a cães com insuficiência renal, definida como uma relação proteína: creatinina urinária (RPC) > 2 ou albumina < 1 × limite inferior do normal (LIN).

Não administrar a cães com anemia (hemoglobina < 10 g/dl).

Não administrar a cães com neutropenia, definida como uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 2000/mm3.

Não administrar em caso de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

4.4Advertências especiais

Para qualquer mastocitoma tratável, a cirurgia deverá constituir a primeira opção de tratamento. O tratamento com masitinib deve ser usado apenas em cães com mastocitomas não extirpáveis e que manifestem uma mutação do receptor tirosina quinase c-KIT. É necessário confirmar a presença da mutação do receptor tirosina quinase c-KIT antes de iniciar o tratamento (ver também secção 5.1).

4.5 Precauções especiais de utilização

Precauções especiais para utilização em animais

Os cães devem ser cuidadosamente monitorizados e poderá ser necessário ajustar ou descontinuar o tratamento.

Monitorização da função renal

A função renal deve ser adequadamente monitorizada todos os meses, através de uma verificação da urina com tira de teste.

Caso os resultados semi-quantitativos da análise com a tira de teste sejam positivos (proteín>a30 mg/dl), deve ser realizada uma análise à urina para determinar a relação proteína: creatinina urinária (RPC), bem como uma colheita de sangue para determinar as concentrações de creatinina, albumina e ureia sanguínea (BUN).

Se a RPC for > 2, ou se a creatinina for > 1,5 ao LSN, ou se albumina for < 0,75 ao LIN ou se a ureia (BUN) for > 1,5 ao LSN, o tratamento deve ser descontinuado.

Monitorização da síndrome de perda de proteínas

Realizar todos os meses o teste à urina com tira. Caso os resultados semi-quantitativos com a tira sejam positivos (proteína ≥30 mg/dl), realizar uma análise à urina para determinar a relação proteína: creatinina (RPC).

Todos os meses, medir a concentração de albumina no sangue.

Caso a RPC seja > 2 ou a albumina seja < 0,75 ao LIN, deve interromper-se o tratamento até os valores da albumina e da RPC regressarem ao valor limite (RPC < 2 e albumina > 0,75 ao LIN), pondendo então continuar-se o tratamento com a mesma dose.

Se um destes eventos (RPC > 2 ou albumina < 0,75 ao LIN) ocorrer uma segunda vez, deve descontinuar-se permanentemente o tratamento.

Anemia e/ou hemólise

Os cães devem ser cuidadosamente monitorizados, de modo a verificar a presença de sinais de anemia (hemolítica). Caso sejam detectados sinais de anemia ou hemólise, deve medir-se as concentrações de hemoglobina, bilirrubina livre e haptoglobina, bem como realizar um hemograma (incluindo reticulócitos).

Deve descontinuar-se o tratamento em caso de:

Anemia hemolítica, ou seja, hemoglobina < 10 g/dl e hemólise, ou seja bilirrubina livre > 1,5 ao LSN e haptoglobina < 0,1 g/dl,

Anemia devido a falta de regeneração, ou seja, hemoglobina < 10 g/dl e reticulócitos < 80 000/mm3.

Toxicidade hepática (elevação da ALT ou da AST), neutropenia

Caso ocorra um aumento da ALT ou da AST > 3 ao LSN, uma diminuição da contagem de neutrófilos < 2,000/mm3 ou qualquer outro evento adverso grave, o tratamento deve ser modificado da seguinte forma:

Aquando da primeira ocorrência, o tratamento deve ser interrompido até resolvida a situação, sendo em seguida retomado com o mesmo nível de dose;

Na segunda ocorrência do mesmo evento, o tratamento deve ser interrompido até à resolução; deve então ser prosseguido com uma dose reduzida de 9 mg/kg de peso corporal/dia.

Na terceira ocorrência do mesmo evento, o tratamento deve ser interrompido até à resolução; deve então ser prosseguido, reduzindo novamente a dose, para 6 mg/kg de peso corporal/dia.

Deve descontinuar-se o tratamento caso continuem a observar-se reacções adversas com a dose de 6 mg/kg/dia.

Outras precauções

 

 

O tratamento deve ser descontinuado permanentemente em caso

de toxicidade

renal, anemia

hemolítica auto-imune (AHAI) e/ou anemia por falta de regeneração,

bem como se

persistirem

sintomas de neutropenia grave e/ou vómitos graves após a redução da dose.

 

 

Os cães sob tratamento não devem ser usados para fins de reprodução.

 

 

Resumo dos limiares de avaliações laboratoriais que dão origem a contra-indicações ou alterações ao tratamento (interrupção, redução da dose ou descontinuação)

TRATAMENTO DA TOXICIDADE HEPÁTICA (ALT ou AST)

Contra-indicação

Interrupção

Redução da dose

Descontinuação

> 3 LSN

> 3 LSN

> 3 LSN

> 3 LSN

(1.ª vez)

(2.ª/3.ª vez)

(4.ª vez)

 

TRATAMENTO DA NEUTROPENIA (contagens de neutrófilos)

 

 

 

 

 

Contra-indicação

 

Interrupção

Redução da dose

Descontinuação

 

< 2,000 / mm3

 

< 2,000 / mm3

< 2,000 / mm3

< 2,000 / mm3

 

 

 

(1.ª vez)

(2.ª/3.ª vez)

(4.ª vez)

 

TRATAMENTO DA SÍNDROME DA PERDA DE PROTEÍNAS (albuminemia e/ou RPC)

 

Contra-indicação

 

Interrupção

Redução da dose

Descontinuação

 

Albumina < 1 LIN

 

Albumina < 0,75 LIN

 

Albumina < 0,75 LIN

 

 

ou RPC > 2

Não aplicável.

ou RPC > 2

 

ou RPC > 2

 

 

 

(1.ª vez)

 

(2.ª vez)

 

 

 

 

 

T

RATAMENTO DA ANEMIA

HEMOLÍTICA E ARREGENERATIVA

 

 

(hemoglobina, bilirrubina, haptoglobina, reticulócitos)

 

Contra-indicação

 

Interrupção

Redução da dose

Descontinuação

 

 

 

 

 

Hemoglobina < 10 g/dl

 

 

 

 

 

e

 

Hemoglobina < 10 g

 

 

 

bilirrubina livre > 1,5

 

 

Não aplicável.

Não aplicável.

LSN e haptoglobina <0,1

 

/dl

 

 

 

 

 

g/dl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ou reticulócitos

 

 

 

 

 

<80,000/mm3

Precauções especiais que devem ser tomadas pela pessoa que administra o medicamento aos animais

Nas mulheres, o contacto repetido do medicamento veterinário com a pele pode ser prejudicial à fertilidade e ao desenvolvimento fetal.

A substância activa do medicamento veterinário pode causar sensibilização cutânea.

Evitar o contacto cutâneo com as fezes, a urina e o vómito de cães submetidos ao tratamento.

Usar luvas de protecção para a eliminação de vómito, urina ou fezes de cães submetidos ao tratamento.

Se comprimidos partidos, vómito, urina ou fezes de cães em tratamento entrarem em contacto com

a pele, lavar imediatamente com água abundante.

A substância activa do medicamento veterinário pode causar irritação ocular grave, bem como lesões graves ao nível dos olhos.

Evitar o contacto com os olhos.

Tocar nos olhos apenas depois de retirar e eliminar as luvas e de lavar cuidadosamente as mãos.

Se o medicamento veterinário entrar em contacto com os olhos, lavar imediatamente com água abundante.

As pessoas com hipersensibilidade conhecida ao masitinib não devem manusear o medicamento veterinário.

Em caso de ingestão acidental, procurar imediatamente aconselhamento médico e apresentar ao médico o folheto informativo ou o rótulo. Não comer, beber nem fumar durante a administração do tratamento ao cão.

As crianças não deverão manter um contacto próximo com cães em tratamento, com as respectivas fezes ou o vómito.

4.6Reacções adversas (frequência e gravidade)

Muito comuns

Reacções gastrointestinais ligeiras a moderadas (diarreia e vómitos) com uma duração média aproximada de 21 e 9 dias, respectivamente.

Alopécia ligeira a moderada com uma duração média aproximada de 26 dias.

Comuns

Pode ocorrer toxicidade renal grave em cães com insuficiências renais no início do tratamento (incluindo um nível elevado de creatinina no sangue ou proteinúria)

Anemia moderada a grave (aplástica/hemolítica) com uma duração média aproximada de 7 dias.

Síndrome da perda de proteínas (essencialmente devida a uma redução do nível de albumina sérica).

Neutropenia ligeira a moderada com uma duração média aproximada de 24 dias.

Aumento da aminotransferase (ALT ou AST) com uma duração média aproximada de 29 dias.

Devem ser tomadas medidas específicas caso as reacções acima referidas se encontrem descritas na secção 4.5.

As restantes reacções adversas observadas foram, na maioria dos casos, ligeiras ou moderadas:

Letargia e astenia com uma duração média aproximada de 8 e 40 dias, respectivamente.

Redução do apetite ou anorexia com uma duração média de 45 dias e 18 dias, respectivamente.

Tosse (duração média de 23 dias).

Linfadenopatia (duração média de 47 dias).

Edema (a duração média do edema foi de 7 dias).

Lipoma (duração média de 53 dias).

A frequência das reações adversas é definida através da seguinte convenção:

-muito frequentes (mais de 1 em cada 10 animais que apresentam reações adversas no decurso de um tratamento)

-frequentes (mais de 1 mas menos de 10 em cada 100 animais)

4.7Utilização durante a gestação, a lactação e a postura de ovos

Não administrar a cadelas gestantes ou lactantes (ver secção 4.3). Estudos laboratoriais com ratos demonstraram efeitos negativos sobre a fertilidade nas fêmeas com uma dose de 100mg/kg/dia, embriotoxicidade e toxicidade no desenvolvimento fetal com uma dose superior a 30mg/kg/dia. No entanto, estudos efectuados com coelhos não revelaram toxicidade para o embrião ou para o desenvolvimento fetal.

4.8Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Testes in vitro com microssomas humanos demonstraram que o tratamento concomitante com substâncias metabolizadas por isoformas do CYP450 poderá resultar em níveis plasmáticos superiores ou inferiores de masitinib ou dessas substâncias. Não se encontra disponível qualquer informação correspondente relativa a cães. Por conseguinte, recomenda-se cuidado aquando da administração simultânea de masitinib e outras substâncias.

A administração simultânea de outras substâncias com um grau superior de ligação às proteínas poderá competir com a ligação do masitinib, causando assim efeitos adversos. A eficácia do medicamento veterinário poderá ser reduzida em cães anteriormente tratados com quimioterapia e/ou radioterapia. Não se encontram disponíveis informações sobre a potencial resistência cruzada com outros medicamentos citostáticos.

4.9Posologia e via de administração

Para administração oral.

A dose recomendada é de 12,5 mg/kg (com um intervalo de dosagem de 11–14 mg/kg), uma vez ao dia, conforme indicado no quadro que se segue.

Em cães com um peso corporal inferior a 15 kg, nem sempre é possível uma dosagem precisa. Estes cães podem ser tratados com 50, 100 ou 150 mg, caso seja praticável, para alcançar uma dose-alvo de 11–14 mg/kg pc.

Os comprimidos têm de ser administrados inteiros e não devem ser divididos, partidos nem moídos. Se o cão rejeitar um comprimido partido depois de mastigar, este deve ser eliminado.

Os comprimidos devem ser administrados sempre da mesma forma, juntamente com alimentos.

 

 

Número de

 

 

12.5 mg/kg pc

comprimidos

 

 

 

 

 

por dia

 

Dose mg/kg

Peso corporal

 

peso

peso

do cão em kg

mg

-

mg

inferior

superior

> 15

mais

13,7

11,1

> 18

mais

13,9

11,4

> 22

-

-

13,6

11,5

> 26

mais

13,5

11,7

> 30

mais

13,3

11,8

> 34

-

-

13,2

11,8

> 38

mais

13,2

11,9

> 42

mais

13,1

12,0

> 46

-

-

13,0

12,0

> 50

mais

13,0

12,0

> 54

mais

13,0

12,1

> 58

-

-

12,9

12,1

> 62

mais

12,9

12,1

> 66

mais

12,9

12,1

> 70

-

-

12,9

12,2

> 74

mais

12,8

12,2

> 78

-

mais

12,8

-

Se o cão regurgitar ou vomitar o comprimido no espaço de 10 minutos após a administração, deve repetir-se o tratamento. Se o cão regurgitar ou vomitar o comprimido passados mais de 10 minutos após a administração, não se deve repetir o tratamento.

O tratamento deve ser revisto após 4 a 6 semanas, a fim de avaliar a resposta inicial. A duração do tratamento depende da resposta ao mesmo. Deve manter-se o tratamento em caso de doença estável, ou seja, em caso de uma resposta tumoral parcial ou completa, desde que o produto seja suficientemente bem tolerado. Caso se verifique a progressão do tumor, é pouco provável que o tratamento venha a ser bem sucedido, pelo que deve ser revisto.

Redução da dose, interrupção do tratamento e descontinuação do tratamento:

Os cães devem ser cuidadosamente monitorizados e deve ser feita uma avaliação profissional para determinar a necessidade de redução da dose em caso de possíveis reacções adversas significativas (ver secção 4.5). É possível reduzir as doses para 9 mg/kg de peso corporal (intervalo 7,5 –

10,5 mg/kg) ou 6 mg/kg pc (intervalo 4,5 – 7,5 mg/kg), de acordo com os quadros apresentados em seguida.

Durante estudos clínicos, reduziuse- a dose diária devido a eventos adversos em aproximadamente 16% dos cães tratados, essencialmente devido a um aumento das transaminases.

9 mg por kg de peso corporal, uma vez ao dia, conforme indica o quadro seguinte:

 

 

Número de

 

 

 

 

comprimidos

 

 

 

 

 

por dia

 

Dose mg/kg

Peso

corporal

 

peso

peso

do cão em kg

mg

-

mg

inferior

superior

> 15,0

19,4

-

-

10,0

7,7

> 19,4

25,0

mais

10,3

8,0

> 25,0

30,6

mais

10,0

8,2

> 30,6

36,1

-

-

9,8

8,3

> 36,1

41,7

mais

9,7

8,4

> 41,7

47,2

mais

9,6

8,5

> 47,2

52,8

-

-

9,5

8,5

> 52,8

58,3

mais

9,5

8,6

> 58,3

63,9

mais

9,4

8,6

> 63,9

69,4

-

-

9,4

8,6

> 69,4

75,0

mais

9,4

8,7

> 75,0

80,6

mais

9,3

8,7

6 mg por kg de peso corporal, uma vez ao dia, conforme indica o quadro seguinte:

 

 

Número de

 

 

 

 

comprimidos por

 

 

 

 

 

dia

 

Dose mg/kg

Peso corporal

 

peso

peso

do cão em kg

mg

-

mg

inferior

superior

> 15,0

20,8

-

 

6,6

4,8

> 20,8

29,2

-

-

7,2

5,1

> 29,2

37,5

mais

6,9

5,3

> 37,5

45,8

mais

6,7

5,5

> 45,8

54,2

-

-

6,5

5,5

> 54,2

62,5

mais

6,5

5,6

> 62,5

70,8

mais

6,4

5,6

> 70,8

79,2

-

-

6,4

5,7

> 79,2

 

mais

6,3

-

 

 

 

 

 

 

4.10Sobredosagem (sintomas, procedimentos de emergência, antídotos), se necessário

A dose diária recomendada de 12,5 mg/kg de peso corporal corresponde à Dose Máxima Tolerada (DMT) derivada de estudos sobre a toxicidade com a repetição de doses, realizados com cães Beagle saudáveis.

Observaram-se sinais de sobredosagem em estudos de toxicidade com cães saudáveis, tratados durante 39 semanas com doses cerca de 2 vezes superiores à dose recomendada (25 mg de masitinib), tratados durante 13 semanas e 4 semanas com doses cerca de 3 vezes superiores à dose recomendada (41,7 mg de masitinib) e tratados durante 4 semanas com doses cerca de 10 vezes superiores à dose recomendada (125 mg de masitinib). Os principais órgãos afectados pela toxicidade nos cães são o tracto gastrointestinal, o sistema hematopoiético, os rins e o fígado.

Caso ocorram eventos adversos após uma sobredosagem, deve descontinuar-se o tratamento até à resolução dos sintomas, retomando-o em seguida com a dose terapêutica recomendada.

4.11 Intervalo de segurança

Não aplicável.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosina-quinase.

Código ATCvet: QL01XE90.

5.1Propriedades farmacodinâmicas

O masitinib é um inibidor da proteína tirosina-quinase que, in vitro, inibe de modo potente e selectivo a forma mutada do receptor c-Kit, na região justamembrana (JM). Inibe igualmente o receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e o receptor do factor de crescimento dos fibroblastos (FGFR3).

No estudo clínico fundamental realizado no terreno, cães de diversas raças, com idades compreendidas entre os dois e os dezassete anos, foram tratados aleatoriamente com Masivet, com uma dose de

12,5 mg/kg ou com placebo. Nos cães com mastocitomas não ressecáveis, de grau 2 e 3, com expressão de mutação do receptor tirosina quinase c-KIT, o tratamento com Masivet demonstrou um tempo até à progressão do tumor (TTP) significativamente mais longo, com uma média de 241 dias, comparativamente com 83 dias com placebo. A resposta ao tratamento com masitinib expressou-se sob a forma de doença estável, ou seja, uma resposta estática, parcial ou completa.

O tratamento com masitinib deve ser usado apenas em cães com mastocitomas não ressecáveis que manifestem uma mutação do receptor tirosina quinase c-KIT. É necessário confirmar a presença da mutação do receptor tirosina quinase c-KIT antes de iniciar o tratamento.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral em cães, com uma dose de 11,2 mg (±0,5 mg) por kg de peso corporal, o masitinib é rapidamente absorvido e o tempo até à concentração máxima (Tmax) é de aproximadamente 2 horas. A semi-vida de eliminação (t½) é de aproximadamente 3-6 horas. O masitinib liga-se às proteínas plasmáticas numa percentagem aproximada de 93%.

O masitinib é metabolizado predominantemente por N-desalquilação e é excretado na bílis.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

Celulose microcristalina

Povidona K30

Pó de fígado de porco

Crospovidona

Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido: Macrogol 3350

Álcool de polivinilo Talco

Dióxido de titânio (E171)

Laca de alumínio amarelo-sol (E110).

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Prazo de validade do medicamento veterinário tal como embalado para venda: 3 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação

Manter o frasco bem fechado.

6.5Natureza e composição do acondicionamento primário

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) branco, termoselado por película e tapado com um fecho resistente à abertura por crianças.

Frasco de 30 ml com 30 comprimidos revestidos por película de Masivet 50 mg. Frasco de 40 ml com 30 comprimidos revestidos por película de Masivet 50 mg. Frasco de 60 ml com 30 comprimidos revestidos por película de Masivet 150 mg.

6.6 Precauções especiais para a eliminação de medicamentos veterinários não utilizados ou de resíduos derivados da utilização desses medicamentos

O medicamento veterinário não utilizado ou os seus resíduos devem ser eliminados de acordo com os requisitos nacionais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AB Science S.A. 3 avenue George V 75008 Paris França

Tel: +33 (0)1 47 20 00 14 Fax: +33 (0)1 47 20 24 11 MASIVET@ab-science.com

8.NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/2/08/087/001

EU/2/08/087/002

EU/2/08/087/003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

Data da primeira autorização: 17/11/2008

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Encontram-se disponíveis informações detalhadas sobre este medicamento veterinário no website da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

PROIBIÇÃO DE VENDA, FORNECIMENTO E/OU UTILIZAÇÃO

Não aplicável.

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